En su género es la obra de arte más importante que posee Cáceres y la postrera que ejecutó el insigne Berruguete. Ocupa este maravilloso retablo el fondo del ábside dedicado a Santiago de los Caballeros. Reedificada la Iglesia de Santiago de Cáceres de 1554 a 1556, se contrata el 24 de noviembre de 1557 el retablo mayor. Berruguete está en esta fecha en Cáceres y convienen en que el retablo sea de madera de nogal y según la traza o rasguño que el artista presentó de la mitad de él. Que la talla vaya "muy enriquecida y muy labrada". La terminación de la obra se acuerda que sea para el año 1560, fijando el precio en 3.000 escudos. Sale de Valladolid el retablo en 16 carretas y 40 bueyes. En el trayecto sufre desperfectos en dorado y pintura.
Berruguete, cambia radicalmente la concepción arquitectónica, desaparecen las menudas gracias platerescas, aparece un arte mas sobrio, monumental y plástico en congruencia con detalles arquitectónicos italianos y franceses. En este retablo se manifiesta Berruguete como un hombre de su tiempo.
El tono opaco que tiene hoy el retablo es consecuencia de las lluvias sufridas en el trayecto. Se encuentra dentro de una bella armazón arquitectónica: dos grandes columnas corintias, fuste estriado con motivos florales en la parte superior y con parejas de jóvenes afrontados con ese ritmo de ballet propio de Berruguete.
En los ángulos del ochavo hay unas carátulas que serán las primeras formas de la estípite, decoración muy italiana y que en España encontramos en las orgias plásticas de Villalpando. De la mano del maestro, del propio Berruguete, son los dos grandes relieves del banco de San Juan Evangelista y San Mateo, ambos recostados. Son imágenes con gesto arrebatado, pliegues pegados al cuerpo, ropajes muy fluyentes. Son, en fin, fisonomias barrocas. Tiene dos grandes columnas coronadas por niños con escudos de los Carvajales. Con perspectiva análoga, está el panel lateral paralelo al de la Resurrección y en el centro la Virgen en grave y mayestática figura con frondoso manto en pliegues solemnes. Corona el retablo el Calvario con la figura de Cristo menos patética y retorcida mirando a la Virgen, de una expresividad mas concentrada.
La talla no justifica los dicterios de Orueta, hay trozos hermosos y otros muy débiles sobre todo en los fondos. Sí podemos decir que en todos los paneles se advierte la genialidad de Berruguete, si no en la ejecución, si al menos en los proyectos.
