La cofradía nació en el año 1464 bajo la advocación de la Virgen de la Misericordia, y desde los inicios tuvo su sede canónica en el templo de Santiago de los Caballeros. En 1609 encargó al escultor Tomás de la Huerta la imagen de un Nazareno, que fue realizada ese mismo año a cambio de 300 reales. Dicha talla, de gran realismo, cobró tal relevancia que en siglos posteriores la hermandad cacereña pasó a llamarse Cofradía de Nuestro Padre Jesús Nazareno y Nuestra Señora de la Misericordia.
En el siglo XIX recibió el título de ´Real´ por parte del monarca Fernando VII y también el de ´Pontificia´ por el papa Pío VII. Actualmente procesiona con dos pasos el Domingo de Ramos y con ocho imágenes más en la madrugada de Viernes Santo.
