El escándalo más sonado relacionado con el IOR fue la quiebra del italiano Banco Ambrosiano (1982), dirigido por Roberto Calvi. Por estatuto los accionistas no podían poseer más del 5% de la propiedad, pero Calvi y el arzobispo Paul C. Marcinkus, director del IOR, sortearon las leyes a través de un banco-paraíso fiscal de la isla Nassau, gracias al cual se hicieron con aproximadamente el 15%. Además, Calvi invirtió dinero de la Cosa Nostra, la mafia de Sicilia, que no devolvió. En 1982 apareció ahorcado en un puente del Támesis de Londres: suicidio, según los ingleses; asesinado, según jueces italianos.

El Gobierno italiano impuso la quiebra del Ambrosiano y los jueces emitieron una orden de captura contra el arzobispo, pero el Vaticano replicó que el IOR era un organismo central del Vaticano, por lo que no podía ser investigado. Aun así, tras un pulso dramático entre el IOR y la Secretaría de Estado, el Vaticano pagó 406 millones de dólares en 1984 a los acreedores del Ambrosiano.

Anteriormente, Pablo VI confió a Michele Sindona, que poseía la Banca Privata Italiana, el asesoramiento del IOR. Pero el banquero, relacionado con la CIA, embarrancó el banco del Papa en un sinfín de asuntos turbios, entre los cuales figuró una curiosidad: la productora de cine Paramount fue por un tiempo del Vaticano.

Remontando en el tiempo, un Papa salvó el Banco de Roma (actualmente de Unicredit) de la quiebra, ingresando tres millones de liras de principios del siglo XX. Pero en tiempos recientes al IOR le han atribuido múltiples tejemanejes con Italia, que con frecuencia ha considerado el Vaticano como un paraíso fiscal o como un vehículo financiero más rápido.