The Times-Picayune fue fundado en 1837, en Nueva Orleans, bajo el nombre de The Picayune. Se llamaba así por la moneda española que tenía el valor de su precio de venta. Desde 1914, se llama The Times-Picayune. En sus páginas han escrito autores como William Faulkner y William Sidney Porter, más conocido como O. Henry.

En 1997 ganó dos premios Pulitzer, uno por una serie de reportajes sobre las amenazas a los bancos de pesca del mundo, y otro por sus tiras cómicas. En el mismo año, su director, Jim Amoss, fue distinguido como Director del Año por la National Press Foundation.

The Times-Picayune pertenece al grupo Advance Publications Inc, un gigante de la prensa diaria y las revistas. Es un grupo privado controlado desde hace casi 100 años por la familia Newhouse. Su creador, Solomon Neuhaus, empezó de botones en el diario Bayonne Times.