En el reinado de Felipe II, donde en el Imperio Español no se ponía el sol, hubo un hecho de gran trascendencia: la Armada Invencible, que se organizó para derrocar a Isabel I. 127 barcos dirigidos por Alonso de Guzmán, duque de Medina-Sidonia. En 1586 Felipe II escribió al concejo cacereño solicitando 200 soldados, aunque en la leva que se organizó tan sólo marcharon 28, que embarcaron en Lisboa, dirigidos por los capitanes cacereños Lorenzo de Godoy y Pedro Solano. Nada sabemos de estos valientes soldados y se desconoce si regresaron.

Tres años antes, en 1583, Felipe II visitó Cáceres, alojándose en el palacio episcopal, ya que venía de visitar su reino de Portugal. En la villa conoció a un hijo bastardo del Prior de Crato que le había disputado el trono de Portugal, lo secuestró y se lo encomendó al obispo Galarza para que los portugueses no dieran con él y pudiera alzarse en Portugal contra Felipe II. El obispo, según la misiva real que recibió, debía criar al pequeño sin revelarle nunca su ascendencia, dándole la misma educación que al resto de niños y procurando que no se mezclara ni tuviera ninguna relación con ningún portugués.

Los siglos XVII y XVIII fueron especialmente duros para la Villa por las pestes, epidemias y la escasez económica producida por las Guerras de Portugal y la Expulsión de los Moriscos. En el siglo XVII cabe señalar un suceso de gran importancia para la villa. Un vecino de Casas de Millán llamado Francisco de Paniagua con una imagen de la Virgen se asentó en 1621 en los riscos que coronan la Sierra de la Mosca y en una pequeña cueva se dedicó a la devoción y contemplación de la Virgen viviendo como un eremita. Poco a poco empezaron a venerar la imagen cientos de cacereños y peregrinos, y gracias a las aportaciones recibidas Francisco construyó una primera capilla que fue consagrada el 25 de marzo de 1626. Celebrando la primera misa don Sancho de Figueroa, cura de Santa María y amigo de Paniagua.

Aquella bendición promovió de inmediato un acendrado fervor de los cacereños por la Virgen ubicada en la sierra, instituyéndose el culto de Nuestra Señora de la Montaña. El actual Santuario de la Virgen de la Montaña, Patrona de Cáceres, es hoy uno de los centros espirituales más visitados e importantes de España. En 1790 se constituyó en Cáceres la Real Audiencia de Extremadura, trayendo consigo la unidad jurisdiccional de la región, dependiente hasta entonces de Valladolid y Granada. Algunos cacereños ilustres formaron parte de los Consejos de la Corona.

A mediados del siglo XVIII Cáceres contaba con un colegio o noviciado jesuita, pasando a ser Real Colegio de Humanidades en 1822. En 1893 se funda el primer Instituto con el nombre de El Brocense, uno de los más antiguos de España. En 1822 Cáceres es nombrada capital de la provincia con su mismo nombre. En 1864 se descubrió un importante yacimiento de fosfatos, que tanta riqueza representó para Cáceres, y se construyó el barrio de Aldea Moret para las viviendas de los mineros.

En 1881 el rey Alfonso XII visitó la ciudad para inaugurar la línea férrea que la une con Valencia de Alcántara y un año después le concede a Cáceres el título de ciudad, hasta entonces Villa de Realengo.