Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), dirigidos por los científicos extremeños Guadalupe Sabio y Alfonso Mora, han descubierto un mecanismo que controla la aparición del colangiocarcinoma, el segundo cáncer de hígado más común. El estudio, que acaba de ser publicado en ‘The Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)’, ha identificado una proteína que, al ser bloqueada, reduce drásticamente la incidencia y la progresión de esta patología. En el trabajo también ha colaborado el laboratorio de Roger J. Davis, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts (EEUU),

El colangiocarcinoma se genera en las vías biliares y tiene un desarrollo clínicamente silencioso, aseguran los investigadores. La ausencia de marcadores tempranos hace que la mayoría de los pacientes sean diagnosticados en una etapa avanzada de la enfermedad y fallezcan a consecuencia de la metástasis.

En el transcurso de la investigación, que ha contado con la financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer y de la Beca Leonardo para Investigadores y Creadores Culturales 2017 de la Fundación BBVA, se ha generado un tipo de ratones cuyo hígado no contiene las proteínas JNK1 y JNK2. Estas «se activan cuando comemos demasiado y son responsables, en parte, de que el hígado almacene grasa en exceso (lo que se conoce como hígado graso o esteatosis) y presente resistencia a la insulina», explica la doctora Sabio. Resultan, por tanto, «muy importantes para el estudio de la obesidad y la diabetes», añade. Sin embargo, también se ha comprobado que estas dos proteínas controlan la producción de ácidos biliares en el hígado, esenciales para la digestión adecuada de las grasas y la absorción de las vitaminas liposolubles.

«La ausencia en el hígado de JNK1 y JNK2 provoca cambios en las enzimas encargadas del metabolismo del colesterol y de los ácidos biliares. En los ratones analizados, hemos observado un exceso de ácidos biliares en sangre», esgrime Alfonso Mora.

Con el tiempo, esta acumulación ha tenido un efecto tóxico sobre el hígado de los ratones y ha hecho que los conductos biliares proliferen de forma exagerada, desencadenando la formación de multitud de colangiocarcinomas. Estos presentan, además, marcadores muy similares a los que aparecen en pacientes con este cáncer, algo que no se había conseguido hasta ahora en otros modelos animales, por lo que este podría ser una nueva y mejor herramienta a la hora de experimentar terapias contra esta clase de tumor en humanos.

Posteriormente, los investigadores han sido capaces de encontrar una proteína, la PPARa, que regula el metabolismo de ácidos biliares y de lípidos del hígado y que es una pieza esencial en este proceso tumoral. De esta forma, los ratones a los que la privación de JNK1 y JNK2 debería llevarles a desarrollar tumor, si también carecen de PPARa, precisa Mora, registran un número de ellos «mucho menor. Casi la mitad de ellos, ninguno».

Estudios previos habían mostrado que el bloqueo de la JNK impedía el desarrollo de esteatosis en el hígado. Estos resultados llevaron a iniciar varios ensayos clínicos con inhibidores de estas proteínas. Los investigadores concluyen que los nuevos hallazgos suponen una «llamada de atención» sobre estos fármacos y que habría que ser cautos ya que, según explica Sabio, «la inhibición de manera continua de JNK puede conducir a efectos secundarios indeseables». «Si se utilizasen inhibidores de JNK 1 y JNK 2 para el hígado graso, o bien habría que pensar que el tratamiento debe ser a corto plazo, o bien que, si lo vas a hacer en un tiempo largo, hay que controlar muy bien que en humanos no pase igual que en los ratones, y que no se desregula tanto la vía de los ácidos biliares que se provoque un cáncer hepático», arguye la científica extremeña. «Ahora queremos investigar otro tipo de proteínas que podrían también revertir el colangiocarcinoma y ser efectivas para bloquear este tipo de cáncer», avanza.

‘TELEINVESTIGANDO’ / Los últimos experimentos en ratones para este estudio se hicieron justo antes de que la crisis del covid-19 cerrase temporalmente el centro de investigación. «Luego, parte de los análisis se han hecho de manera telemática», explicaba Guadalupe Sabio a mediados de esta semana en Cáceres, en su primera visita a la región después del confinamiento.

De hecho, aún hay restricciones para trabajar presencialmente, con un número de horas que está limitado.

«Un tiempo muy largo de teletrabajo en un laboratorio no lo puedes aguantar porque realmente necesitamos hacer experimentos», incide. «Y crea también mucha ansiedad, porque el primer mes todo el mundo estuvo mucho tiempo leyendo sobre sus proyectos o sobre nuevos experimentos, pero cuanto más lees, más ideas son las que te surgen y que quieres experimentar», apostilla.