La Iglesia de Santiago de los Caballeros está situada extramuros de la Ciudad Monumental de Cáceres, en la zona norte de la ciudad. Fue construida entre los siglos XII y XVIII, dedicada al Apóstol en la calzada de la Vía de la Plata, siguiendo el Camino Mozárabe, vía de peregrinación camino de Santiago de Compostela.
Cuenta la tradición que fue edificada como iglesia para su culto por los caballeros Fratres o Freyles de Cáceres, de Santiago o de la Espada, a los que Fernando II de León encomendó el 1 de Agosto de 1170 la defensa de la Villa, la seguridad de los peregrinos que iban a Santiago y que realizaran obras de caridad. Estos fueron el origen de la Orden Militar de Santiago.
Al principio fue una iglesia de estilo románico, como lo atestiguan el pilar de planta cruciforme, la serie de canecillos que corren a lo largo de la fachada oriental y un escudo representando a Santiago peregrino en la clave del arco de entrada. Aprovechando esta modesta edificación románica se adaptó años después al estilo gótico, siendo el Arcediano de Plasencia, Francisco de Carvajal, el que realizó la reforma total de la iglesia encomendándosela al gran arquitecto Rodrigo Gil de Hontañón, a Sancho de Cabrera y a los mejores alarifes de la época.
Pero todas las obras de Santiago tuvieron en 1570 un digno coronamiento con la instalación en su capilla principal de un retablo de altorrelieves polícromos del gran imaginero palentino Alonso de Berruguete.
El retablo consta de dos cuerpos, un banco y el coronamiento o remate, formando tres calles, que ocupan las tres ochavas del ábside, elevándose sobre un basamento labrado en piedra de cantería.
En el banco a uno y otro lado destacan las figuras de San Juan y San Mateo. En la calle central del primer cuerpo está la figura de Santiago a caballo guerreando y en el lado del Evangelio la Adoración de los Reyes y en el lado de la Epístola la Impresión de las llagas de San Francisco, separadas por columnas cariátides.
En el segundo cuerpo aparecen: La entrada de Jesús en Jerusalén, la Virgen con el Divino Niño en brazos y la Resurrección del Señor. Corona el retablo un Calvario con las figuras de Cristo, La Virgen y San Juan, unas pequeñas estatuas de San Pedro y San Pablo y unos ángeles tenantes que a un lado y otro del retablo sostienen el escudo de los Carvajales.
Esta obra de arte es una de las más accidentadas que se conocen. Se contrató en Cáceres por Berruguete el 24 de Noviembre de 1557, pero pronto por el tema de las fianzas y las pagas surgen discusiones entre el escultor y los patronos de la obra, abandonando éste el retablo para irse a trabajar en el sepulcro del Cardenal Tavera en Toledo.
En 1561 fallece Berruguete sin que sepamos cuales son las partes del retablo que realizó. Hasta Septiembre de 1565 no llegó a Cáceres la primera parte del retablo, llegando la segunda poco después con el fatídico suceso de mojarse por el camino y por los cambios de unas carretas a otras, por lo que el pintor Francisco Rodríguez y el ensamblador Santiago Robles en 1567 fueron contratados para pintar, dorar y estofar el retablo. En 1569 trabaja también en la obra el pintor placentino Antonio de Cervera y el escultor Juan de Santillana.
Con tales problemas se notan algunos defectos de ejecución, falta de unidad técnica de la obra, etc. aunque a pesar de todo es un magnífico retablo en el que según la mayoría de los autores destaca la mano de Berruguete, sobre todo en la tabla de San Francisco y en el Ángel que está junto a la Virgen.
Se sucedieron diversos pleitos entre los patronos de la obra y los herederos de Berruguete, con continuas sentencias y apelaciones que duraron más de veintiséis años llegándose a la sentencia definitiva por la que los herederos de Berruguete tuvieron que abonar a los patronos de la Capilla 196.043 maravedís, que eran lo que habían recibido de más por lo tasado.
Por último, debemos destacar la magnífica reja que separa la capilla mayor del resto de la iglesia, con sus medallones en relieve a la romana. Fue labrada en Peñaranda por el rejero Francisco Núñez, colocándose en la segunda mitad del siglo XVI.
